HK-01Новостная лента

Clinical significance

Mutations in this gene are associated with type 4H of Charcot–Marie–Tooth disease, also known as Russe-type hereditary motor and sensory neuropathy (HMSNR). Due to the crucial role of HK1 in glycolysis, hexokinase deficiency has been identified as a cause of erythroenzymopathies associated with hereditary non-spherocytic hemolytic anemia (HNSHA). Likewise, HK1 deficiency has resulted in cerebral white matter injury, malformations, and psychomotor retardation, as well as latent diabetes mellitus and panmyelopathy. Meanwhile, HK1 is highly expressed in cancers, and its anti-apoptotic effects have been observed in highly glycolytic hepatoma cells.

Neurodegenerative disorders

HK1 may be causally linked to mood and psychotic disorders, including unipolar depression (UPD), bipolar disorder (BPD), and schizophrenia via both its roles in energy metabolism and cell survival. For instance, the accumulation of lactate in the brains of BPD and SCHZ patients potentially results from the decoupling of HK1 from the OMM, and by extension, glycolysis from mitochondrial oxidative, phosphorylation. In the case of SCHZ, decreasing HK1 attachment to the OMM in the parietal cortex resulted in decreased glutamate reuptake capacity and, thus, glutamate spillover from the synapses. The released glutamate activates extrasynaptic glutamate receptors, leading to altered structure and function of glutamate circuits, synaptic plasticity, frontal cortical dysfunction, and ultimately, the cognitive deficits characteristic of SCHZ. Similarly, Hk1 mitochondrial detachment has been associated with hypothyroidism, which involves abnormal brain development and increased risk for depression, while its attachment leads to neural growth. In Parkinson’s disease, HK1 detachment from VDAC via Parkin-mediated ubiquitylation and degradation disrupts the MPTP on depolarized mitochondria, consequently blocking mitochondrial localization of Parkin and halting glycolysis. Further research is required to determine the relative HK1 detachment needed in various cell types for different psychiatric disorders. This research can also contribute to developing therapies to target causes of the detachment, from gene mutations to interference by factors such as beta-amyloid peptide and insulin.

Retinitis pigmentosa

A heterozygous missense mutation in the HK1 gene (a change at position 847 from glutamate to lysine) has been linked to retinitis pigmentosa. Since this substitution mutation is located far from known functional sites and does not impair the enzyme’s glycolytic activity, it is likely that the mutation acts through another biological mechanism unique to the retina. Notably, studies in mouse retina reveal interactions between Hk1, the mitochondrial metallochaperone Cox11, and the chaperone protein Ranbp2, which serve to maintain normal metabolism and function in the retina. Thus, the mutation may disrupt these interactions and lead to retinal degradation. Alternatively, this mutation may act through the enzyme’s anti-apoptotic function, as disrupting the regulation of the hexokinase-mitochondria association by insulin receptors could trigger photoreceptor apoptosis and retinal degeneration. In this case, treatments that preserve the hexokinase–mitochondria association may serve as a potential therapeutic approach.

Страны-эксплуатанты

• Аргентина
• Бразилия — используется армией, военной (BOPE) и федеральной полициями.
• Великобритания
• Венесуэла
• Египет
• Индия — используется Национальной Гвардией и другими специальными силами.
• Италия — используется GIS и NOCS.
• Латвия
• Литва
• Малайзия
• Мексика — производство MSG-90 по лицензии.
• Нидерланды
• Норвегия
• Пакистан
• Польша
• Россия — были замечены 9 мая 2010 года у снайперов в Кремле.
• Румыния
• Сербия
• Сингапур
• США
• Таиланд
• Уругвай
• Филиппины — MSG-90 использует Национальная Полиция.
• Южная Корея
• Япония

Клиническое значение

Мутации в этом гене связаны с типом 4H от болезни Шарко-Мари-Тута , также известный как рюс типа наследственной моторной и сенсорной невропатии (HMSNR). Благодаря решающей роли Hk1 в гликолизе, Гексокиназный дефицит был идентифицирован как причина erythroenzymopathies , связанной с наследственной , не сфероцитарной гемолитической анемией (HNSHA). Кроме того, дефицит HK1 привело к коре головного белого вещества травмы, пороки развития и психомоторной заторможенностью, а также латентного сахарного диабета и панорамирование миелопатии . В том же время, HK1 высоко экспрессируются в раковых заболеваниях , и его антиапоптические эффекты наблюдались в сильно гликолитических гепатомные клетках.

нейродегенеративные расстройства

HK1 могут быть каузально связаны с настроением и психотических расстройств , в том числе униполярной депрессии (UPD), биполярное расстройство (ППР) и шизофрении через оба его роль в энергетическом обмене и выживаемости клеток. Так , например, накопление лактата в мозге BPD и SCHZ пациентов потенциально является результатом расцепления hk1 из ОММ, и расширением, гликолиза из митохондриального окислительного фосфорилирования,. В случае SCHZ, уменьшающийся hk1 приложения к ОММАМ в теменной коре привела к снижению способности глутамата обратного захвата и, таким образом, глутамат перетекания из синапсов . Выпущен глутамат активирует внесинаптические глутаматные рецепторы, что приводит к измененной структуре и функции глутаматных цепей, синаптической пластичности , лобной дисфункции коры, и в конечном счете, когнитивный дефицит характеристике SCHZ. Точно так же, Hk1 митохондриальной отряд был связан с гипотиреозом , который включает в себя ненормальное развитие мозга и повышенный риск развития депрессии , в то время как его крепление приводит к нейронному росту. В болезни Паркинсона , НК1 отрыв от VDAC с помощью Parkin -опосредованного убиквитилирования и деградация разрушает МРТР на деполяризованных митохондриях, следовательно , блокируя митохондриальную локализацию Parkin и прекратить гликолиз. Необходимы дальнейшие исследования для определения относительного Hk1 отряда , необходимого в различных типах клеток для различных психических расстройств. Это исследование может также способствовать разработке методов лечения целевой причины отрыва от генных мутаций к помехам от таких факторов, как бета-амилоидного пептида и инсулина .

Пигментный ретинит

Гетерозиготные мутации миссенса в hk1 гене (изменение в положении 847 от глутамата в лизин) была связаны с пигментным ретинитом . Поскольку эта подмена мутация находится далеко от известных функциональных сайтов и не ухудшает гликолиза активность фермента, вполне вероятно , что мутация действует через другой биологический механизм , уникальный для сетчатки. Следует отметить, что исследования в сетчатке мышей показывают взаимодействие между Hk1, митохондриальной metallochaperone Cox11, и шапероном белком RanBP2, которые служат для поддержания нормального обмена веществ и функции в сетчатке. Таким образом, мутация может нарушить эти взаимодействия и привести к деградации сетчатки. В качестве альтернативы, эта мутация может действовать через антиапоптическую функцию фермента, так как нарушая регулирование гексокиназы-митохондрию ассоциации рецепторов инсулина может вызвать фоторецепторы апоптоз и дегенерацию сетчатки. В этом случае лечение, сохраняющее Гексокиназная-митохондрия объединения может служить в качестве потенциального терапевтического подхода.

функция

В качестве одного из двух митохондриальных изоформ гексокиназы и член семейства киназ сахара, НК1 катализирует лимитирующей скорость и первый шаг обязательным метаболизма глюкозы, которая является АТФ-зависимое фосфорилирование глюкозы в G6P. Физиологические уровни G6P может регулировать этот процесс путем ингибирования hk1 в качестве отрицательной обратной связи , хотя неорганического фосфата (Р _я ) может облегчить ингибирование G6P. Однако, в отличии от HK2 и HK3 , сама HK1 не напрямую регулируется P _я , что лучше подходит для его повсеместно катаболической роли. По фосфорилирования глюкозы, HK1 эффективно предотвращает глюкозу покинуть клетку и, таким образом, совершает глюкозы в энергетическом обмене. Кроме того, ее локализации и прикрепление к ОММ способствует сцепление гликолиза к митохондриальной окислительного фосфорилирования , что значительно увеличивает производство АТФ путем прямого утилизации митохондриальной АТФ / АДФ для удовлетворения энергетических потребностей клетки. В частности, ОММЫ переплета НК1 связывает VDAC1 , чтобы вызвать открытие митохондриальной проницаемости переходной поры и выпустить митохондриальную АТФ для дальнейшего топлива гликолитического процесса.

Другая важная функция для ОММ переплета Hk1 выживание клеток и защиты от окислительного повреждения . Активация Akt киназы опосредуется НК1-VDAC1 связи как часть фактора роста-опосредованным фосфатидил инозитолы – 3-киназы (PI3) / Akt выживаемость клеток внутриклеточных сигнальный пути, таким образом предотвращая цитохром с высвобождением и последующий апоптоз. На самом деле, существуют доказательства того, что VDAC связывания анти-апоптотических hk1 и про-апоптотических креатинкиназы являются взаимоисключающими, что указывает на отсутствие hk1 позволяет креатинкиназы связывать и открытым VDAC. Кроме того, НК1 продемонстрировала анти – апоптотической активностью антагонистическим Bcl-2 белки , расположенные в ОММ, который затем ингибирует ФНО индуцированный апоптоз.

В префронтальной коре , hk1 предполагаемо образует комплекс с белком EAAT2 , Na + / K + АТФазой , и аконитазами , который функционирует для удаления глутамата из perisynaptic пространства и поддерживать низкие уровни базальных в синаптической щели .

В частности, НК1 является наиболее повсеместно экспрессируется изоформа из четырех гексокиназ и экспрессируется в большинстве тканей, хотя это главно найти в головном мозге , почках , и красных кровяных клеток (эритроцитов)

Его высокое обилие в сетчатке , в частности, внутренний сегмент фоторецепторов, наружный сетчатый слой, внутренний ядерный слой, внутренний слой сетчатого и слой ганглиозных клеток, свидетельствует о его важной метаболической цели. Он также экспрессируется в клетках , полученных из гемопоэтических стволовых клеток , такие как эритроциты, лейкоциты и тромбоциты , а также из эритроидных клеток-предшественников

Следует отметить, что HK1 является единственным Гексокиназный изоформ находится в клетках и тканях , которые полагаются в основном на метаболизм глюкозы для их функции, в том числе головного мозга, эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов и фибробластов . У крыс, также преобладающая гексокиназа в тканях плода, вероятно из – за их конститутивную утилизацию глюкозы.

Состав

HK1 является одним из четырех высоко гомологичных Гексокиназа изоформ в клетках млекопитающих.

Ген

НК1 ген охватывает около 131 кб и состоит из 25 экзонов . Альтернативный сплайсинг его 5′ экзонов производят различные транскриптов в различных типах клеток: экзоны 1-5 и экзон 8 (экзоны T1-6) являются семенниками специфических экзонов; экзон 6, расположенный приблизительно в 15 кб ниже по потоку от семенников конкретных экзонов, является эритроидным -специфическим экзоном (экзон R); и экзон 7, расположен примерно в 2.85 кб ниже по потоку от экзона R, является первым 5′ экзоном для Повсеместно выраженной hk1 изоформов. Кроме того, экзон 7 кодирует порин-связывающий домен (ПБД) сохраняется в млекопитающих hk1 генов. В то же время, остальные 17 экзонов распределяются между всеми Hk1 изоформ.

В дополнении к экзону R, участок проксимального промотора , содержащий элемент, GATA сайта SP1, CCAAT, и Ets-связывающий мотив является необходимым для выражения HK-R в эритроидных клетках.

белка

Этот ген кодирует 100 кДа , гомодимер с регуляторной N-концевой домен (1-475), каталитического С-концевого домена (остатки 476-917), и альфа-спирали , соединяющей две его субъединиц. Оба концевые домены состоят из большой подобласти и небольшой подобласти. Гибкая область С-концевой большой субдомны ( остатки 766-810) , может принимать различные позиции и предложена для взаимодействия с базой АТФ. Кроме того, глюкоза и G связываются в непосредственной близости на N- и С-концевых домены и стабилизировать общее конформационное состояние С-концевого доменом. Согласно одной модели, G6P действует как аллостерическому ингибитор , который связывает N-концевой домен , чтобы стабилизировать свою закрытую конформацию, которая затем стабилизирует конформацию С-концевой гибкого субдомена , который блокирует АТФ. Вторая модель утверждает , что G6P действует в качестве активного ингибитора , который стабилизирует закрытую конформацию и конкурирует с АТФ для сайта связывания С-концевой. Результаты нескольких исследований свидетельствуют о том, что С-концевой способен одновременно каталитического и регулирующего действия. Между тем, гидрофобный N-концевой отсутствует ферментативную активность сама по себе , но содержит сайт G6P регулирующую и PBD, который отвечает за стабильность белка и связывание с внешней митохондриальной мембраной (ОММ).

Function

As one of two mitochondrial isoforms of hexokinase and a member of the sugar kinase family, HK1 catalyzes the rate-limiting and first obligatory step of glucose metabolism, which is the ATP-dependent phosphorylation of glucose to G6P. Physiological levels of G6P can regulate this process by inhibiting HK1 as negative feedback, though inorganic phosphate (P_i) can relieve G6P inhibition. However, unlike HK2 and HK3, HK1 itself is not directly regulated by P_i, which better suits its ubiquitous catabolic role. By phosphorylating glucose, HK1 effectively prevents glucose from leaving the cell and, thus, commits glucose to energy metabolism. Moreover, its localization and attachment to the OMM promotes the coupling of glycolysis to mitochondrial oxidative phosphorylation, which greatly enhances ATP production by direct recycling of mitochondrial ATP/ADP to meet the cell’s energy demands. Specifically, OMM-bound HK1 binds VDAC1 to trigger opening of the mitochondrial permeability transition pore and release mitochondrial ATP to further fuel the glycolytic process.

Another critical function for OMM-bound HK1 is cell survival and protection against oxidative damage. Activation of Akt kinase is mediated by HK1-VDAC1 coupling as part of the growth factor-mediated phosphatidyl inositol 3-kinase (PI3)/Akt cell survival intracellular signaling pathway, thus preventing cytochrome c release and subsequent apoptosis. In fact, there is evidence that VDAC binding by the anti-apoptotic HK1 and by the pro-apoptotic creatine kinase are mutually exclusive, indicating that the absence of HK1 allows creatine kinase to bind and open VDAC. Furthermore, HK1 has demonstrated anti-apoptotic activity by antagonizing Bcl-2 proteins located at the OMM, which then inhibits TNF-induced apoptosis.

In the prefrontal cortex, HK1 putatively forms a protein complex with EAAT2, Na+/K+ ATPase, and aconitase, which functions to remove glutamate from the perisynaptic space and maintain low basal levels in the synaptic cleft.

In particular, HK1 is the most ubiquitously expressed isoform out of the four hexokinases, and constitutively expressed in most tissues, though it is majorly found in brain, kidney, and red blood cells (RBCs). Its high abundance in the retina, specifically the photoreceptor inner segment, outer plexiform layer, inner nuclear layer, inner plexiform layer, and ganglion cell layer, attests to its crucial metabolic purpose. It is also expressed in cells derived from hematopoietic stem cells, such as RBCs, leukocytes, and platelets, as well as from erythroid-progenitor cells. Of note, HK1 is the sole hexokinase isoform found in the cells and tissues which rely most heavily on glucose metabolism for their function, including brain, erythrocytes, platelets, leukocytes, and fibroblasts. In rats, it is also the predominant hexokinase in fetal tissues, likely due to their constitutive glucose utilization.

Further reading

• Magnani M, Serafini G, Bianchi M, Casabianca A, Stocchi V (Jan 1991). “Human hexokinase type I microheterogeneity is due to different amino-terminal sequences”. The Journal of Biological Chemistry. 266 (1): 502–5. PMID .
• Murakami K, Blei F, Tilton W, Seaman C, Piomelli S (Feb 1990). “An isozyme of hexokinase specific for the human red blood cell (HKR)”. Blood. 75 (3): 770–5. PMID .
• Rijksen G, Akkerman JW, van den Wall Bake AW, Hofstede DP, Staal GE (Jan 1983). “Generalized hexokinase deficiency in the blood cells of a patient with nonspherocytic hemolytic anemia”. Blood. 61 (1): 12–8. PMID .
• Blachly-Dyson E, Zambronicz EB, Yu WH, Adams V, McCabe ER, Adelman J, Colombini M, Forte M (Jan 1993). “Cloning and functional expression in yeast of two human isoforms of the outer mitochondrial membrane channel, the voltage-dependent anion channel”. The Journal of Biological Chemistry. 268 (3): 1835–41. PMID .
• Murakami K, Piomelli S (Feb 1997). “Identification of the cDNA for human red blood cell-specific hexokinase isozyme”. Blood. 89 (3): 762–6. PMID .
• Ruzzo A, Andreoni F, Magnani M (Jan 1998). “An erythroid-specific exon is present in the human hexokinase gene”. Blood. 91 (1): 363–4. PMID .

История

Винтовка PSG1 была разработана как ответ на “Мюнхенские убийства”, произошедшие на Летних Олимпийских Играх 1972 года. Тогда западногерманским полицейским не удалось ликвидировать террористов достаточно быстро, чтобы не допустить убийства заложников. Компания Heckler & Koch была уполномочена создать самозарядную винтовку высокой точности и большой ёмкости магазина. Основательно доработав G3A3 ZF, Heckler & Koch в середине 80-х годов выпустила 7,62-мм самозарядную снайперскую винтовку PSG1, применяемую в основном полицией и подразделениями специального назначения.

Конструкция

Винтовка рассчитана под патрон 7,62×51 мм НАТО или .308 “Винчестер” и сохранила систему автоматики, систему замедления и общую компоновку базового образца. Длина ствола увеличена до 650 мм, то есть на 200 мм. Новый ствол имеет полигональную нарезку, улучшающую баллистические качества и повышающие живучесть ствола. Увеличенное деревянное цевьё крепится только на ствольную коробку, не имея контакта со стволом (т. н. “плавающий ствол”), ствол лишен кронштейна для штыка-ножа и пламегасителя — это обеспечило постоянство его колебаний и повысило точность стрельбы.

Узлы автоматики доработаны с тем, чтобы уменьшить шум при их работе. Ударно-спусковой механизм допускает ведение только одиночного огня. Усилие спуска — около 1,5 кг. Ширина спускового крючка и усилие могут изменяться при помощи укрепленной на крючке скользящей накладки. Длина приклада может регулироваться с помощью резиновых накладок. Для лучшей балансировки к пистолетной рукоятке полуортопедической формы крепится сменный грузик. На цевье могут крепиться складные сошки. Сменный коробчатый магазин — штатный на 20 патронов или специальный на 5 патронов.

На винтовку устанавливается оптический прицел 6-кратного увеличения (6×42 “Хенсолт”) с подсветкой сетки, полем зрения 42 градуса, обеспечивающий эффективную стрельбу на дальности 100—600 м. Регулировки по горизонтали и вертикали осуществляются при помощи подвижного окуляра; имеются шесть установок на дальности от 100 до 600 м, а также точная регулировка для компенсации угла смещения установленного прицела. Дополнительного открытого прицела винтовка, как правило, не имеет. Винтовка обладает повышенной кучностью стрельбы. Компания утверждает, что разброс пуль составляет 80 мм и меньше (пять серий по 10 выстрелов спортивными патронами .308 “Винчестер”).

Structure

HK1 is one of four highly homologous hexokinase isoforms in mammalian cells.

Gene

The HK1 gene spans approximately 131 kb and consists of 25 exons. Alternative splicing of its 5’ exons produces different transcripts in different cell types: exons 1-5 and exon 8 (exons T1-6) are testis-specific exons; exon 6, located approximately 15 kb downstream of the testis-specific exons, is the erythroid-specific exon (exon R); and exon 7, located approximately 2.85 kb downstream of exon R, is the first 5’ exon for the ubiquitously expressed HK1 isoform. Moreover, exon 7 encodes the porin-binding domain (PBD) conserved in mammalian HK1 genes. Meanwhile, the remaining 17 exons are shared among all HK1 isoforms.

In addition to exon R, a stretch of the proximal promoter that contains a GATA element, an SP1 site, CCAAT, and an Ets-binding motif is necessary for expression of HK-R in erythroid cells.

Protein

This gene encodes a 100 kDa homodimer with a regulatory N-terminal domain (1-475), catalytic C-terminal domain (residues 476-917), and an alpha-helix connecting its two subunits. Both terminal domains are composed of a large subdomain and a small subdomain. The flexible region of the C-terminal large subdomain (residues 766–810) can adopt various positions and is proposed to interact with the base of ATP. Moreover, glucose and G6P bind in close proximity at the N- and C-terminal domains and stabilize a common conformational state of the C-terminal domain. According to one model, G6P acts as an allosteric inhibitor which binds the N-terminal domain to stabilize its closed conformation, which then stabilizes a conformation of the C-terminal flexible subdomain that blocks ATP. A second model posits that G6P acts as an active inhibitor that stabilizes the closed conformation and competes with ATP for the C-terminal binding site. Results from several studies suggest that the C-terminal is capable of both catalytic and regulatory action. Meanwhile, the hydrophobic N-terminal lacks enzymatic activity by itself but contains the G6P regulatory site and the PBD, which is responsible for the protein’s stability and binding to the outer mitochondrial membrane (OMM).

Загрузка...